PROTEIN kiss of death

PROTEIN kiss of death telah membuat para penemunya-Aaron Ciechanover, Avram Hershko, dan Irwin Rose-memenangi Nobel Kimia 2004.

Protein adalah pembangun semua makhluk hidup, dan banyak riset telah dikerjakan untuk mengungkap bagaimana sel menghasilkan sejumlah besar protein dari molekul sederhana penyusunnya.

Penelitian masalah sebaliknya: bagaimana sel tubuh mengenali dan memusnahkan protein yang tidak diperlukan, kurang diminati para saintis. Trio saintis di atas termasuk yang langka dengan menguak misteri pengenalan dan penghancuran protein yang dibantu oleh ubiquitin.

Ubiquitin-berasal dari bahasa Latin yang berarti ditemui di mana-mana-juga suatu protein. Ubiquitin mampu mengenali molekul protein yang siap dihancurkan. Sekali dicap (di-kiss) oleh ubiquitin, protein tadi dikirim ke proteasom sel yang kemudian mencacahnya menjadi serpihan- serpihan. Muncullah julukan "kiss of death".

Penghancuran protein yang dipandu ubiquitin terdapat di seluruh bagian tubuh. Temuan mereka membuka jalan pengetahuan pada proses sel lain seperti perbaikan DNA dan transkripsi gen. Beberapa penyakit, termasuk fibrosis sistik dan kanker cervik, juga melibatkan penghancuran protein yang tak tepat. Maka, temuan ini juga membuka jalan ke pengobatannya.

Bahkan, kini diketahui 30 persen protein yang baru disintesis dalam sel dihancurkan karena protein-protein itu luput dari quality control sel.

Proses pemecahan

Ubiquitin telah diisolasi sejak 1975 dari berbagai jaringan dan organisme. Tahun 1980-an, Aaron Ciechanover dan Avram Hershko menemukan bahwa ubiquitin menstimulasi degradasi protein.

Selanjutnya, ketiga saintis menemukan bahwa proses degradasi melibatkan tiga jenis enzim E1, E2, dan E3 melalui serangkaian tahap berikut:

1. Pertama enzim E1 mengaktifkan molekul ubiquitin. Reaksi perlu energi dalam bentuk ATP (adenosin trifosfat).
2. Kedua, molekul ubiquitin dipindahkan ke enzim E2.
3. Ketiga, enzim E3 mengenali protein target yang akan dihancurkan. Rangkaian enzim E2-ubiquitin mengikat protein target sehingga label ubiquitin dapat dipindahkan dari E2 ke protein target.
4. Keempat, enzim E3 melepaskan protein yang telah dicap (diberi label ubiquitin).
5. Kelima, tahap keempat diulang beberapa kali sampai protein target memiliki beberapa molekul ubiquitin yang tergandeng dalam rantai yang terikat pada protein tersebut.
6. Keenam rantai ubiquitin dikenali oleh proteasom. Label ubiquitinnya dilepas dan proteinnya masuk dalam proteasom kemudian dicacah.

Setiap sel manusia mengandung sekitar 30,000 proteasom, yang mampu menghancurkan hampir semua protein-mengandung ribuan asam amino-menjadi potongan kecil dengan kandungan 7-9 asam amino.

Pentingnya ubiquitin

Sejak tahun 1980-an berbagai substrat pemecahan protein yang dibantu ubiquitin diidentifikasi. Di antaranya adalah pencegahan swa-penyerbukan dalam tanaman.

Seperti diketahui, sebagian besar tanaman bersifat biseksual: dapat melakukan perkawinan sendiri. Namun, itu berdampak pada penurunan keragaman genetik yang dalam jangka panjang dapat memunahkan spesies. Maka, tumbuhan dengan penghancuran yang dibantu ubiquitin menolak serbuk sarinya sendiri.

Contoh lain adalah pengaturan siklus sel. Ketika suatu sel menggandakan diri, banyak reaksi kimia terlibat. Pada manusia 6000 juta pasang basa harus digandakan dalam DNA. Pembelahan sel dan pembentukan sel kelamin (mitosis dan meiosis) berkaitan erat dengan temuan peraih Nobel Kimia tahun ini.

Enzim E3, misalnya, berperan dalam pemisahan kromosom saat mitosis dan meiosis. Pentingnya proses ini dapat dilihat dari fakta bahwa pembagian kromosom yang tak tepat saat meiosis merupakan penyebab umum keguguran, sedangkan kromosom 21 ekstra dalam manusia mengakibatkan Sindroma Down.

Reaksi kekebalan

Suatu protein yang disebut juga faktor transkripsi mengatur berbagai gen dalam sel yang penting untuk sistem kekebalan. Dalam sel, faktor transkripsi terikat pada protein inhibitor dan berada dalam sitoplasma. Bila sel terpapar bakteri atau senyawa asing, protein inhibitor akan mengikat ubiquitin dan dihancurkan oleh proteasom.

Faktor transkripsi kemudian dibawa ke inti sel yang mengaktifkan ekspresi gen tertentu sebagai pertahanan terhadap gangguan luar itu.

Sistem ubiquitin juga telah menjadi bidang riset menarik dalam pencarian obat berbagai penyakit. Obat seperti ini dapat berupa sistem yang mencegah proses penghancuran protein atau sistem yang dapat menghancurkan protein yang tidak diperlukan.

Salah satu obat yang telah diuji secara klinis adalah proteasome inhibitor Velcade (PS341) yang digunakan untuk mengobati kanker.

Sumber : Kompas